ジョージ・H・ヒッチングス：抗代謝物と作用機序に基づく創薬の先駆者

生い立ちと教育

ヒッチングスはワシントン州ホキアムに生まれ、太平洋岸北西部で育った。シアトルのフランクリン高等学校に通い、1923年にワシントン大学へ入学した。同大学のピュージェット湾にある海洋生物学研究施設での活動を含む研究を経て、1927年に化学の学士号、1928年に修士号を取得した。1933年にハーバード大学医学部で医学博士号を取得し、その後はハーバード大学およびケース・ウェスタン・リザーブ大学で研究を行った。1942年、ウェルカム研究所に入所し、長く実り多い企業研究者としての経歴を開始した。

科学的アプローチと方法

ヒッチングスは偶然の発見だけに頼るのではなく、生化学的経路に関する知識を有用な薬剤へ至る道筋として重視した。彼と同僚らはヌクレオチドと核酸の代謝を研究し、ヒト組織、悪性細胞、細菌、原虫、ウイルスの間で、プリンおよびピリミジンの代謝経路がどのように異なるかに注目した。標的となる生物でより活性が高い、不可欠である、または異なる酵素や反応段階を同定することにより、正常な基質を模倣しつつ重要な反応を阻害する化合物を設計または選択した。こうした抗代謝物および酵素阻害薬は選択毒性をもたらした。すなわち、健常細胞への害を抑えることを目指しながら、疾患細胞の増殖や複製を妨げるものであった。

主な発見と治療薬

ヒッチングスの研究室での研究は、複数の分野で標準的治療となった一連の医薬品に寄与した。その貢献には、白血病に対する細胞毒性薬となった初期のプリン類似体、抗菌・抗原虫治療で重要な葉酸代謝阻害薬、代謝性疾患および免疫抑制に用いられる酵素阻害薬が含まれる。代表例は以下のとおりである。

• 6-メルカプトプリン（メルカプトプリン） — 白血病治療薬として使用され、後の抗代謝物化学療法の基盤となったプリン類似体。
• 6-チオグアニン（チオグアニン） — 特定の白血病に用いられ、化学療法レジメンの一部ともなる別のプリン類似体。
• アザチオプリン — 増殖中のリンパ球におけるプリン合成を阻害する免疫抑制プロドラッグであり、臓器移植および自己免疫疾患の管理で重要となった。
• アロプリノール — キサンチンオキシダーゼ阻害薬。痛風における尿酸値の低下、およびがん治療中の尿酸関連合併症の軽減に広く用いられる。
• ピリメタミン — 原虫の葉酸代謝を阻害する薬剤で、マラリアおよび一部の寄生虫感染症の治療に使用される。
• トリメトプリム — 細菌のジヒドロ葉酸還元酵素を阻害する抗菌薬。尿路感染症などの細菌感染症に対し、併用療法でしばしば使用される。

これらの薬剤は、代謝の差異を利用することの実用的価値を示している。急速に分裂するがん細胞を標的とするもの、微生物の酵素を選択的に阻害するもの、移植片拒絶を防ぐために免疫細胞の増殖を調節するものがある。

共同研究と組織における役割

ウェルカムにおいてヒッチングスは、ガートルード・B・エリオンならびに研究化学者、臨床医と長期にわたる共同研究を築いた。彼らは生化学的な手掛かりを候補化合物および臨床試験へと展開した。このチームワークは、酵素学、医薬化学、薬理学、臨床評価を結び付けるものだった。ヒッチングスは1967年にバローズ・ウェルカムの研究担当副社長に昇進し、1976年に産業界から退いた。また、デューク大学医学部での勤務を含む教育職も担い、治療薬に対する生化学的アプローチを用いる新世代の研究者の育成に貢献した。

受賞、顕彰と晩年

ヒッチングスはその経歴を通じて多くの栄誉を受けた。1968年にガードナー財団国際賞を受賞し、1977年に全米科学アカデミー会員に選出された。さらに1991年にはアメリカ芸術科学アカデミー会員に選ばれた。1988年、新しい薬物治療原理につながる発見により、サー・ジェームズ・W・ブラックおよびガートルード・B・エリオンとともにノーベル生理学・医学賞を受賞した。ヒッチングスは1998年、ノースカロライナ州チャペルヒルで死去した。

影響と遺産

ヒッチングスの遺産は、彼の研究が創出に寄与した個別の薬剤だけでなく、化合物の選択と開発を生化学的理解によって導くべきだという、彼が提唱した概念的変化にもある。彼の指導の下で開発された抗代謝物群と酵素阻害薬は、がん、感染症、免疫疾患の管理を変え、代謝への標的を絞った干渉が臨床的に有用な選択性をもたらし得ることを示した。そのアプローチは、後の標的治療や合理的薬剤設計の発展を先取りするものであり、医薬化学と薬理学の歴史における基礎的な一章であり続けている。

主な栄典

• ノーベル生理学・医学賞を共同受賞、1988年。
• ガードナー財団国際賞、1968年。
• 全米科学アカデミー会員（1977年選出）。
• アメリカ芸術科学アカデミー会員（1991年選出）。

ジョージ・H・ヒッチングスは、綿密な生化学的観察を何百万人もの人々に恩恵をもたらした治療法へと結び付けた人物として、また研究室での洞察と患者ケアをつなぐ実践的な発見モデルを確立した人物として記憶されている。