ミトコンドリアDNA枯渇症候群（MDS）：症状・原因・診断と管理

特徴と原因

分子レベルでは、MDSはミトコンドリアゲノムの複製、修復または維持の障害、あるいはmtDNA複製に必要なヌクレオチド供給の障害によって生じる。これらの過程を制御する一連の核遺伝子の変異が関与し、POLG、TK2、RRM2B、DGUOK、SUCLA2、SUCLG1などが含まれるが、これらに限られない。機能性タンパク質の喪失はmtDNAコピー数の低下と、それに続く呼吸鎖複合体の欠乏を招き、エネルギー需要の高い組織で特に重篤な症状として現れる。

臨床病型と症状

MDSの臨床像は多様である。一般に、次の3つの大きな分類が用いられる。

• 筋型：主に骨格筋を侵し、筋力低下、筋緊張低下および呼吸不全を引き起こす。一部の患者は青年期まで生存する。
• 肝型：肝疾患が主体であり、しばしば乳児期に早期発症の肝不全を来す。代謝性代償不全、低血糖、黄疸がよくみられる特徴である。
• 脳筋型：筋肉と脳がともに侵され、発達遅滞、けいれん、運動障害、進行性の神経学的機能低下を生じる。特定の遺伝学的亜型では、例えば一部のSUCLA2変異において、成人期まで生存した例が報告されている。

診断と管理

診断では通常、臨床評価に加え、検査所見（乳酸値上昇、代謝プロファイル異常）、脳病変が疑われる場合の神経画像検査、ならびに筋組織または肝組織におけるミトコンドリアDNA含量の測定を組み合わせる。確定的な同定は、多くの場合、関連する核遺伝子内の病的バリアントを検出する遺伝学的検査に基づく。すべての病型に共通する治癒法はない。管理は栄養支援、代謝クリーゼへの対応、理学療法、呼吸補助などの支持療法および対症療法に重点が置かれる。実験的治療および標的治療は特定の亜型で有望性を示している。例えば、チミジンキナーゼ2欠乏症に関連する一部の病型では、ヌクレオチドまたはデオキシヌクレオシドの補充により転帰が改善したことが報告されている。また、選択された肝型症例では肝移植が試みられているが、移植は全身性または神経学的な疾患には対応しない。

歴史、疫学と鑑別

MDSは、遺伝学的および生化学的手法の進歩によりmtDNA含量の測定と核遺伝子異常の同定が可能になったことで、独立した疾患群として認識されるようになった。これらの疾患はまれであり、正確な発生頻度は集団および個々の遺伝学的原因によって異なる。mtDNA枯渇症候群は、mtDNAの大規模欠失による疾患や複数のmtDNA欠失による疾患とは重要な区別があるが、いずれもmtDNA維持疾患というより広い分類に含まれる。常染色体劣性遺伝であることから、罹患家族にとって遺伝カウンセリングは重要である。

ミトコンドリアDNAのコピー数を調節する機構と、mtDNAを回復させる、あるいは呼吸鎖不全を補う可能性のある治療法について、研究が続けられている。早期診断、多職種による診療、利用可能な場合の臨床試験への参加は、この困難な小児および成人のミトコンドリア疾患群の管理改善に役立つ可能性がある。