薬物耐性：機序、種類、臨床的意義

種類と基礎機序

• 薬物動態学的（代謝性）耐性：薬物の排泄増加またはバイオアベイラビリティの低下をいう。多くの場合、肝臓の代謝酵素が誘導されることで、標的部位に到達する活性薬物が少なくなる。
• 薬力学的耐性：受容体のダウンレギュレーション、受容体の脱感作、セカンドメッセンジャーシグナル伝達の変化、神経ネットワークにおける恒常性維持的な変化など、作用部位での適応的変化である。
• 行動耐性：薬物濃度の変化を伴わずに、観察される薬物効果を低下させる、行動または状況に関する学習性の適応である。
• 交差耐性と選択的耐性：ある薬物への耐性が関連する薬物への反応性も低下させること、または薬物作用の一部には耐性が生じる一方で他の作用には生じないことを指す。
• タキフィラキシー：特定の薬剤で数分から数時間のうちに発現する、急速な形態の耐性である。

臨床的意義と例

耐性は、多くの一般的に使用される物質に影響する。オピオイド、ベンゾジアゼピンおよびアルコールでは、望ましい効果と望ましくない効果のいずれにも顕著な耐性が生じることが多く、用量増加を促したり、長期治療を複雑にしたりすることがある。狭心症に対してニトログリセリンを継続使用すると、硝酸薬耐性が発現する。カフェイン耐性は、反復摂取後の覚醒作用を低下させる。耐性は選択的でありうるため、鎮痛効果が弱まっても、患者は一部の危険性、例えばオピオイドによる呼吸抑制には感受性を保つ場合がある。このため、用量を増やすと過量投与の危険性が高まる。臨床家は、薬剤の切り替え、安全な場合の休薬期間の設定、治療の併用、または根本的機序を標的とすることによって耐性に対処する。

測定と時間経過

耐性はしばしば、用量反応関係の変化から推定される。曲線の右方移動は、力価の低下を示す。時間経過はさまざまであり、急性耐性は1回の曝露中にも生じうる。タキフィラキシーは急速に現れ、慢性耐性は数日から数週間かけて発現する。多くの耐性は長期間の禁断後に少なくとも部分的には可逆的であるが、回復に要する期間は薬物および機序によって異なる。

区別と注目すべき事項

耐性は、依存および嗜癖と区別することが重要である。身体依存とは、使用を中止した際に離脱症状を生じる生理学的適応をいう。一方、嗜癖は害があるにもかかわらず強迫的に使用することを含む。耐性は依存や誤用のパターンに寄与する場合があるが、そのいずれとも同一ではない。研究者は、治療の改善と有害作用の軽減を目指し、耐性の分子経路を研究し続けている。生物が反復曝露に適応する仕組み、および特定の薬物が効果を失いうる仕組みについての一般的な背景は、薬理学の資料および臨床ガイドラインを参照されたい。