ナチュラルキラー（NK）細胞とは｜役割・仕組みと免疫での働き

ナチュラルキラー細胞（NK細胞）は、自然免疫系に不可欠なリンパ球の一種です。NK細胞は血液中や肝臓、脾臓、骨髄、子宮内膜などの組織に存在し、ウイルスに感染した細胞や、細菌に感染した細胞、損傷やストレスを受けた細胞に対して迅速に反応します。この反応は感染初期、概ね数日以内（しばしば感染から約3日後頃から顕著）に見られ、さらにNK細胞は腫瘍化した細胞の監視・排除にも重要な役割を果たします。

NK細胞の大きな特徴は、抗体や主要組織適合性複合体（MHC）に依存しない「自然免疫的」な認識能を持つことです。つまり、獲得免疫のように事前に抗原に感作されている必要がなく、ストレスや変化した細胞表面のシグナルを直接感知して迅速に応答できます。

1960〜1970年代の癌患者や動物実験で、ある種のリンパ球が感作されていないにもかかわらず腫瘍細胞を殺す「自然な」反応性が観察されました。1973年までに、この「自然な殺傷」活性はヒトや他の多くの生物種で確認され、NK細胞という別系統の細胞の存在が示唆されるようになりました。

形態と表面マーカー

ヒトのNK細胞は一般にCD3陰性、CD56陽性（CD3−CD56+）として同定されます。末梢血中の割合は個人差がありますが約5〜15%程度です。代表的なサブセットには次の2つがあります：

  • CD56bright：サイトカイン（例：IFN-γ）を多く産生し、免疫調節的な役割が強い。組織中に多く存在する。
  • CD56dim：細胞傷害能（殺傷能力）が高く、血中に多く存在する。多くはCD16（FcγRIII）を発現し、抗体依存性細胞傷害（ADCC）を担う。

受容体と認識機構

NK細胞は多様な抑制性受容体と活性化受容体を使って標的細胞を判別します。バランスが崩れたときに細胞傷害が起こります。代表的なもの：

  • 抑制性受容体：KIR（キラー免疫グロブリン様受容体）やNKG2Aなどがあり、主にMHCクラスI分子の発現を検知して自己の健康な細胞を保護します（missing‑self仮説）。
  • 活性化受容体：NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46などがあり、ストレス誘導性のリガンド（例：MICA/B、ULBP群）やウイルス由来の分子を認識します。
  • CD16（FcγRIII）：抗体のFc領域を認識して抗体依存性細胞傷害（ADCC）を媒介します。

攻撃の仕組み

NK細胞は標的細胞に対して主に次の方法で働きます：

  • 細胞内顆粒（パーフォリン、グランザイム）を放出して標的細胞を直接破壊する。
  • Fasリガンド（FasL）やTRAILを介してアポトーシス（プログラム細胞死）を誘導する。
  • サイトカイン（IFN-γ、TNF-αなど）を分泌して他の免疫細胞（マクロファージ、樹状細胞、T細胞など）を活性化・誘導する。

活性化と制御

NK細胞の機能はサイトカインによって強く影響されます。特にIL-2、IL-12、IL-15、IL-18などがNK細胞の活性化や増殖、持続的な応答に重要です。また「教育（licensing）」と呼ばれる過程で、抑制性受容体と自己MHCの相互作用により適切な反応性が調整されます。最近の研究では、感染やサイトカイン刺激により「メモリー様（記憶様）」の特性を示すNK細胞も報告されています。

生理学的・病態学的役割

  • ウイルス感染の初期防御：感染細胞を直接除去し、IFN-γで適応免疫の誘導を助ける。
  • 腫瘍免疫監視：がん化した細胞や転移細胞の早期排除に寄与する。
  • 妊娠（胎盤形成）における役割：子宮内膜に存在する「脱落膜NK（dNK）」は胎盤形成や血管リモデリングに関与する。
  • 免疫調節：過剰な炎症を抑える作用や、逆に炎症を増強する作用を通じて免疫応答全体を調整する。

臨床応用と研究

NK細胞はがん免疫療法や感染症治療のターゲットとして注目されています。具体例：

  • 採取したNK細胞を体外で活性化・増幅して患者に戻す「採取・再注入療法（adoptive transfer）」。
  • 抗体医療と併用してADCCを強化する治療法。
  • CAR（キメラ抗原受容体）を導入したCAR‑NK細胞の開発。CAR‑Tに比べて副作用が少ない可能性があり、固形腫瘍や血液悪性腫瘍での応用が期待される。

まとめ

NK細胞は「自然免疫」の即応部隊として、ウイルス感染や腫瘍の初期防御、免疫の調節、妊娠における胎盤形成など多岐にわたる役割を持ちます。抑制性と活性化性の受容体のバランスで標的認識を行い、顆粒放出やサイトカイン産生により効果を発揮します。現在もその生物学的機能や臨床応用に関する研究が進行中であり、将来的な治療法の重要な柱となることが期待されています。

機能

NK細胞は、その細胞傷害活性を制御するために、活性化受容体と抑制受容体という2種類の表面受容体を持っている。NK細胞は活性化されると、スイッチを入れた細胞を破壊する。

細胞質内の小さな顆粒には、顆粒酵素と呼ばれるタンパク質や酵素が含まれている。顆粒は、その作用を引き起こすきっかけとなった細胞の近くで放出される。パーフォリンというたんぱく質が標的細胞の細胞膜に孔を開け、酵素や他の分子が入り込むチャンネルを形成する。これにより、標的細胞が死滅する。詳細は、標的がウイルスなのか、細菌なのか、腫瘍細胞なのかによって異なる。

仮説

クラスI MHC iは、ナチュラルキラー細胞（NK）の抑制性リガンドとして機能する。この抑制性受容体がMHCクラスI分子を認識することで、MHCクラスI分子が少ない細胞をNK細胞が殺す理由が説明できる。この阻害作用は、NK細胞が果たす役割にとって極めて重要である。MHCクラスI分子は、細胞がウイルスや腫瘍の抗原を細胞傷害性T細胞に表示する主な手段である。細胞内の微生物と腫瘍の両方で見られるこの現象に対する進化上の共通の適応は、これらのMHC I分子の長期的なダウンレギュレーションである。これにより、細胞はT細胞の作用を受けなくなる。MHCが失われると、これらの細胞はMHCの抑制効果を失い、NK細胞の攻撃を受けやすくなるからである。

適応応答におけるNK細胞の機能

適応免疫反応では、一次感染後に記憶細胞が生成されます。その後、同じ抗原に感染しても迅速な反応が得られます。以前は、NK細胞は適応免疫反応には関与していないと考えられていましたが、現在では、NK細胞は適応免疫反応に関与していると考えられています。

質問と回答

Q: ナチュラルキラー細胞とは何ですか?


A: ナチュラルキラー細胞（NK細胞）は、自然免疫系に重要な役割を果たすリンパ球の一種です。

Q: ナチュラルキラー細胞はどのような働きをするのですか?


A: NK細胞は、ウイルスに感染した細胞や細菌に感染した細胞に対して迅速に反応します。また、NK細胞は腫瘍の形成にも対応します。

Q: ナチュラルキラー細胞の反応は、感染後いつ起こるのですか?


A: ナチュラルキラー細胞の反応は、感染後3日程度で起こります。

Q: ナチュラルキラー細胞の特徴は何ですか?


A: ナチュラルキラー細胞は、抗体や主要組織適合性複合体（MHC）がなくても、ストレスを受けた細胞を認識する能力を持っていることが特徴です。

Q: ナチュラルキラー細胞のユニークな能力は、どのようにしてより速い免疫反応を可能にするのですか?


A:ナチュラルキラー細胞は、抗体や主要組織適合性複合体（MHC）がなくてもストレスのかかった細胞を認識することができるため、より迅速な免疫反応が可能となるのです。

Q: 初期のがん患者や動物での実験では、どのようなことが観察されましたか?


A: 癌患者や動物を使った初期の実験で、研究者は「自然な」反応性と呼ばれるものを発見しました。つまり、ある種の細胞集団は、腫瘍細胞に対して感作されることなく殺すことができるようです。

Q:自然殺傷能力を持つ細胞集団の存在が示唆されたのはいつ頃ですか?


A:1973年までに、さまざまな生物種で「自然殺傷」活性が確立され、この能力を持つ細胞の別系統の存在が示唆されました。

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