フェニルケトン尿症（PKU）：原因、診断、管理

原因と遺伝的基盤

大半の症例は、フェニルアラニンをチロシンへ変換する酵素であるフェニルアラニン水酸化酵素（PAH）をコードする遺伝子の機能喪失によって生じる。通常は常染色体劣性形式で遺伝し、発症するには両親から病的バリアントをそれぞれ受け継ぐ必要がある。一部では、PAH変異ではなく補酵素テトラヒドロビオプテリン（BH4）の異常によって類似した生化学的所見を示し、異なる治療法を要することがある。

臨床的特徴

症状は軽微なものから重度のものまであり、フェニルアラニン濃度の上昇の程度と持続期間に左右される。一般的な所見には以下が含まれる。

• 未治療の場合の発達遅滞および知的障害
• けいれん発作および行動上の問題
• メラニン合成の低下による、皮膚や毛髪の色の薄さ、または明るい虹彩の色調（みられる場合がある）
• 体液および尿にみられる特徴的なかび臭いにおい

診断とスクリーニング

PKUは、有効な新生児スクリーニングの代表例である。出生後数日以内に採取した血液スポットを用いてフェニルアラニン高値を検査し、陽性の場合は再度の生化学検査、しばしば遺伝学的検査によって確認する。早期発見により速やかに治療を開始でき、通常は最も重篤な神経学的転帰を予防できる。

管理と予後

治療の基本は、生涯にわたり十分な栄養を確保しつつフェニルアラニン摂取を制限する食事管理である。チロシンは必須アミノ酸となるため、補充または医療用調製食品による供給が必要となる。薬物治療としては、反応性のある患者に対するBH4（サプロプテリン）、および一部の成人に対する酵素補充療法がある。いずれの方法でも血中フェニルアラニンの継続的なモニタリングを要する。PKUの女性では、母体のフェニルアラニン高値が発育中の胎児に害を及ぼしうるため、妊娠前および妊娠中に目標値を維持することが極めて重要である。

歴史と意義

PKUは20世紀初頭に初めて認識され、1930年代に生化学的特徴が明らかにされた。20世紀半ばに新生児スクリーニングプログラムへ組み入れられたことで転帰は大きく改善し、他の代謝疾患に対する集団スクリーニングのモデルとなった。今日でもPKUは、治療可能であることと生涯にわたるケアが必要であることから、小児科および医学遺伝学における重要な疾患である。