がん遺伝子（オンコジーン）とは｜定義・発見・変異と治療標的
がん遺伝子（オンコジーン）の定義・発見・変異メカニズムと最新の治療標的を分かりやすく解説。
がん遺伝子とは、がんを引き起こす可能性のある遺伝子のことである。あるいは、同様に、がん遺伝子とは、制御不能な細胞分裂をもたらす遺伝子のことです。
腫瘍細胞のがん遺伝子は、しばしば変異していたり、高レベルで発現していたりします。
ほとんどの正常な細胞は、プログラムされた形で死を迎える（アポトーシス）。活性化された癌遺伝子は、アポトーシスに指定された細胞を生存させ、代わりに増殖させる。ほとんどの癌遺伝子は、癌を引き起こすために、他の遺伝子の突然変異やウイルス感染などの環境因子など、追加のステップを必要とする。1970年代以降、ヒトのがんでは数十種類のがん遺伝子が同定されている。多くの抗がん剤は、がん遺伝子がコードするタンパク質を標的としている。
1976年、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のJ.マイケル・ビショップとハロルド・E・バーマスは、がん遺伝子が活性化された原がん遺伝子であり、人間を含む多くの生物に存在することを明らかにした。この発見により、ビショップとヴァーマスは1989年にノーベル医学・生理学賞を受賞した。
定義と基本概念
「がん遺伝子（オンコジーン）」は、本来は正常に細胞増殖や分化を制御する遺伝子（原がん遺伝子）が、変異や過剰発現などによって機能を変えた状態を指します。活性化されたがん遺伝子は、細胞増殖を促進したり、細胞死（アポトーシス）を抑制したりして、腫瘍形成を助長します。がん遺伝子の変化は通常、優性効果を示し、片方のアレルが変化するだけで影響を及ぼすことが多い点が特徴です。
がん遺伝子が活性化する主なメカニズム
- 点突然変異：遺伝子の一塩基変化がタンパク質の機能を恒常的に活性化する（例：RAS遺伝子の変異）。
- 遺伝子増幅（コピー数増加）：遺伝子が多数コピーされ、過剰なタンパク質が産生される（例：HER2/ERBB2の増幅）。
- 染色体転座：遺伝子の位置が変わり、異常な融合タンパク質が作られる（例：BCR-ABL融合遺伝子）。
- 転写制御の変化：プロモーターの活性化やエピジェネティック変化で発現が上がる。
- ウイルス由来の導入：一部のウイルスはがん遺伝子やその活性化を促す因子を細胞に導入する。
がんへの影響と相互作用
単独のがん遺伝子の活性化だけでがんが成立することは稀で、多くの場合は複数の遺伝子変異（がん化の段階的蓄積）や環境因子が協調して腫瘍形成に至ります。がん遺伝子は以下のような細胞機能に影響します：
- 増殖シグナルの持続的活性化
- アポトーシス（細胞死）の抑制
- 細胞周期制御の破綻
- 血管新生（腫瘍への血流供給）の促進
- 浸潤・転移に関わる性質の獲得
代表的ながん遺伝子の例
- RASファミリー（KRAS, NRAS, HRAS）：点突然変異で活性化し、増殖シグナルを常にオンにする。
- MYC：転写因子で、過剰発現により細胞増殖や代謝を促進する。
- BCR-ABL：染色体転座により生じる融合タンパク質で、慢性骨髄性白血病の原因となる。
- HER2/ERBB2：増幅や過剰発現により乳がんで悪性化を促す。
診断・検査法
がん診療では、がん遺伝子やその異常を同定することが治療選択に直結する場合が増えています。主な検査法には次のものがあります：
- シーケンシング（NGSを含む）による遺伝子変異の同定
- FISH（蛍光 in situ ハイブリダイゼーション）での遺伝子増幅や転座の検出
- PCR法による特定変異の検出
- 免疫組織化学（IHC）でのタンパク質発現評価
治療標的としてのがん遺伝子
がん遺伝子がコードするタンパク質は、分子標的治療薬の重要なターゲットです。代表的なアプローチには以下があります：
- チロシンキナーゼ阻害薬：BCR-ABLやEGFRなどの活性を直接阻害する小分子（例：イマチニブやEGFR阻害剤）。
- モノクローナル抗体：細胞表面受容体（例：HER2）を標的に結合し、シグナル伝達を阻害または免疫応答を誘導する。
- 分子標的型の免疫療法や適応化学療法：特定の遺伝子異常を持つ患者に対して選択的に用いられる。
ただし、治療に対する耐性（薬剤耐性）が生じることがあり、耐性機構の解明と新たな治療戦略の開発が重要です。
研究の歴史と意義
ウイルス学や分子生物学の研究により、がん遺伝子の概念が発展しました。1976年にJ.マイケル・ビショップとハロルド・E・バーマスが示したように、ウイルス由来のがん遺伝子は多くの場合、宿主生物の正常な遺伝子（原がん遺伝子）に由来していることが明らかになり、これががんの分子基盤理解に大きな進展をもたらしました（1989年ノーベル賞受賞）。
まとめと臨床への応用
がん遺伝子の同定と機能理解は、がんの診断、予後予測、個別化治療（プレシジョンメディシン）に直結します。現在も新たながん遺伝子や変異パターン、抵抗性のメカニズムが次々と解明されており、研究と臨床の橋渡しが加速しています。臨床での遺伝子検査や分子標的薬の適用は、患者ごとの最適な治療選択を可能にする重要な手段です。
癌遺伝子が活性化され、正常な細胞が癌細胞に変化する様子を示す図
間違いの歴史
ビショップとヴァーマスの研究は、長年の誤りを正した。ノーベル賞の引用文にはこのような説明があります。
「癌遺伝子という言葉は、1960年代半ばに、ある種のウイルスの遺伝物質の特別な部分を示すために導入された。遺伝物質のこの部分が、正常な細胞を腫瘍細胞へと変化させると信じられていたのだ。当時の有力な説は、ウイルスが媒介する細胞間の癌遺伝子の伝達が、あらゆる形態の癌の起源であるというものであった。この見解は後に誤りであることが証明された」。
実際、ウイルスのRNAをDNAに逆転写すると、がん遺伝子が細胞内の染色体DNAに組み込まれるという効果があった。そして、がん遺伝子に似たものが、動物界のさまざまな種、それも数個の細胞しかないような単純な生物からも検出されることがわかった。さらに、その遺伝子はある種の染色体の中で一定の位置を占めていること、細胞の遺伝物質の一部を構成している場合には断片に分割されていることが明らかになった。
癌原遺伝子
癌原遺伝子とは、変異や発現量の増加によって癌遺伝子になる可能性のある正常な遺伝子のことである。その結果として生じるタンパク質を癌タンパク質と呼ぶことができる。癌原遺伝子は、細胞の成長と分化を制御するタンパク質をコードしている。癌原遺伝子は、通常、そのタンパク質産物を介して、シグナル伝達や分裂促進シグナルの実行に関与することが多い。癌原遺伝子（またはその産物）は、活性化されると、腫瘍を誘発する物質、すなわち癌遺伝子となる。
例
バーキットリンパ腫にはMYC遺伝子が関与しています。これは、染色体転座によってエンハンサー配列がMYC遺伝子の近くに移動することで始まる。MYC遺伝子は、広く使われている転写因子をコードしている。エンハンサー配列が誤って配置されると、これらの転写因子が非常に高い割合で生成される。がん遺伝子のもう一つの例は、「フィラデルフィア染色体」に存在するBcr-Abl遺伝子です。フィラデルフィア染色体とは、9番と22番の染色体が転座してできた、慢性骨髄性白血病に見られる遺伝物質の一部である。Bcr-Ablは、受容体チロシンキナーゼをコードしており、この受容体チロシンキナーゼが活性化することで、制御不能な細胞増殖を引き起こします。
質問と回答
Q: がん遺伝子とは何ですか?
A: がん遺伝子とは、がんを引き起こす可能性のある遺伝子、または制御不能な細胞分裂をもたらす可能性のある遺伝子のことを指します。
Q: 腫瘍細胞の癌遺伝子は正常細胞とどう違うのですか?
A: 腫瘍細胞のがん遺伝子は、変異していたり、高レベルで発現していることが多く、アポトーシスに指定された細胞が生き残り、代わりに増殖しています。
Q: 活性化したがん遺伝子は、何が原因でがんを引き起こすのですか?
A: ほとんどのがん遺伝子は、他の遺伝子の変異やウイルス感染などの環境要因の追加を必要とします。
Q: 1970年代以降、ヒトのがんではどれくらいのがん遺伝子が同定されたのでしょうか?
A: 1970年代以降、数十種類のがん遺伝子がヒトのがんで同定されています。
Q: 1976年にJ.マイケル・ビショップとハロルド・E・バーマスによって発見された意義は何ですか?
A: J. Michael BishopとHarold E. Varmusは、がん遺伝子がヒトを含む多くの生物に存在する活性化したプロトオンコジーンであることを発見し、1989年にノーベル生理学・医学賞を受賞しています。
Q: 抗がん剤はどのようにしてがん遺伝子をターゲットにするのですか?
A:多くの抗がん剤は、がん遺伝子がコードするタンパク質を標的にして、がんに対抗します。
Q: アポトーシスとは何ですか?
A: アポトーシスとは、正常な細胞の多くが受けるプログラムされた死の形態です。
百科事典を検索する