トール様受容体（TLR）とは：自然免疫・炎症応答と遺伝子調節の仕組み
トール様受容体（TLR）の仕組みと自然免疫・炎症応答、遺伝子調節への影響を図解で分かりやすく解説。臨床意義や最新研究も紹介。
トール様受容体（TLR）は、自然免疫系や消化器系に作用するタンパク質です。TLRは、細胞の外側から内側まで到達する膜貫通型である。
TLRは、微生物に由来する分子を認識します。微生物が皮膚や腸管粘膜などの物理的バリアを通過すると、TLRに認識されます。TLRが免疫細胞の反応を引き起こすのです。
TLRシグナルは、炎症反応を指揮する遺伝子の誘導または抑制をもたらす。全部で数千の遺伝子がTLRシグナルによって活性化され、TLRは遺伝子調節の最も重要な手段の1つとなっている。
また、Toll様受容体は、樹状細胞に存在することで、自然免疫と適応免疫をつなぐ重要な役割を果たしていることが明らかになっています。
TLRの構造と局在
TLRは一般に、外側にリピート構造（LRR: leucine-rich repeats）をもつ細胞外ドメイン、1本の膜貫通領域、細胞質側のシグナル伝達を担うTIR（Toll/IL-1受容体）ドメインを備えたタイプI膜タンパク質です。細胞表面に存在するものと、エンドソーム（内在小胞）に局在するものがあり、局在によって認識するリガンドが異なります。
- 主に細胞膜に存在するTLR: TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6（細胞外の微生物成分を認識）
- 主にエンドソームに存在するTLR: TLR3, TLR7, TLR8, TLR9（ウイルス由来の核酸などを認識）
認識するリガンド（PAMPs と DAMPs）
TLRは病原体関連分子パターン（PAMPs）を認識します。代表例を挙げると：
- LPS（グラム陰性菌の外膜成分）→ TLR4
- リポペプチド（細菌の膜成分）→ TLR2（TLR1またはTLR6とヘテロ二量体を形成）
- フラジェリン（鞭毛タンパク質）→ TLR5
- 二本鎖RNA（ウイルス）→ TLR3
- 一連のウイルスRNA（一本鎖RNAや短いdsRNA）→ TLR7/8
- CpGモチーフを含む未修飾DNA（細菌・ウイルス）→ TLR9
また、組織損傷や細胞死に伴って放出される自己由来の分子（DAMPs）も一部のTLRによって認識され、炎症を引き起こすことがあります。
シグナル伝達経路と転写制御
TLRの活性化は細胞内シグナルを誘導し、主要には以下の経路を介します：
- MyD88依存経路：ほとんどのTLRで使われ、NF-κBやAP-1などの転写因子を活性化して炎症性サイトカイン（TNF, IL-6, IL-1βなど）やケモカインを産生させます。
- TRIF依存経路：主にTLR3およびTLR4で関与し、IRF3/IRF7を介してI型インターフェロン（IFN-α/β）などの抗ウイルス応答を誘導します。
これらのシグナルは、ヒストン修飾やクロマチン再編成などのエピジェネティックな変化を通じて遺伝子発現プログラムを大規模に書き換え、数千の遺伝子発現を変化させます。結果として、炎症反応の立ち上げ、制御、あるいは耐性（トレランス）といった多様な応答が生じます。
自然免疫から適応免疫への橋渡し（樹状細胞の役割）
樹状細胞やマクロファージなどの抗原提示細胞がTLRを介して活性化されると、以下のような変化が起こります：
- MHC（主要組織適合複合体）や共刺激分子（CD80/CD86）の発現増加
- サイトカイン産生プロファイルの変化（例えばIL-12はTh1、IL-6/IL-23はTh17誘導に関与）
- 抗原提示能の向上とリンパ節への遊走
これにより、TLRは自然免疫での初期防御を担うだけでなく、獲得免疫（適応免疫）のタイプや強さを決定づける重要なスイッチとなります。ワクチンのアジュバント（免疫賦活剤）としてTLRリガンドが用いられるのはこのためです。
臨床的意義と応用
TLRは多くの疾患に関わっています。例えば：
- 敗血症や急性炎症：過剰なTLR活性化は致死的なサイトカインストームを引き起こすことがある。
- 自己免疫疾患・アレルギー：誤った自己抗原認識や慢性炎症にTLRが寄与する場合がある。
- がん免疫療法：TLRアゴニストは腫瘍免疫を促進するためのアジュバントや局所療法として研究されている。
- ワクチン開発：CpG（TLR9アゴニスト）などがアジュバントとして実用化・研究されている。
一方で、TLRを標的とした阻害剤（アンタゴニスト）は慢性炎症や自己免疫の治療薬として期待されています。また、遺伝的多型が感染感受性や炎症性疾患リスクに影響することが知られています。
研究の最前線と今後の展望
最近の研究では、TLRシグナルとエピジェネティクスの相互作用、組織特異的なTLR応答、微生物叢（マイクロバイオーム）とTLRの相互作用、さらに「トレーニング免疫（trained immunity）」と呼ばれる自然免疫の記憶様現象におけるTLRの役割が注目されています。これらの知見はワクチン設計、炎症性疾患の新規治療法、がん免疫療法の開発に直結します。
まとめ
TLRは病原体検出からシグナル伝達、遺伝子発現の大規模な書き換えを通じて、自然免疫と適応免疫をつなぐ中心的な役割を担います。局在や下流経路の違いにより、炎症、抗ウイルス応答、免疫寛容など多様な生物学的応答を引き起こし、臨床やバイオ医薬の重要なターゲットとなっています。
TLR3に代表されるToll様受容体の曲線ロイシンリッチリピート領域は
エクステンデッド・ファミリー
ほとんどの哺乳類は、10～15種類のToll様受容体を持っている。ヒトとマウスでは13種類のTLR（TLR1～TLR13）が同定されており、他の哺乳類でも似たようなものが見つかっている。TLRはすべての哺乳類で同一ではない。例えば、ヒトのTLR10のようなタンパク質をコードする遺伝子は、マウスにも存在するが、レトロウイルスによっていつの間にか損傷を受けているようだ。一方、マウスはTLR11、12、13を発現していますが、いずれもヒトには存在しません。他の哺乳類も、ヒトにはないTLRを発現している可能性があります。哺乳類以外の種は、哺乳類とは異なるTLRを持っているかもしれない。
沿革
この名前は、1985年にChristiane Nüsslein-Volhardによってショウジョウバエで発見されたToll遺伝子がコードするタンパク質に類似していることから付けられた。この遺伝子が変異すると、ショウジョウバエの見た目が変わってしまうのだ。研究者たちはあまりの驚きに、自然とドイツ語で「Das ist ja toll！」（直訳すると「素晴らしい！」）と叫んでしまった。
Toll様受容体は現在、微生物感染の存在を免疫系に知らせる重要な分子に数えられている。1996年、ジュール・A・ホフマンらは、Tollがハエの真菌感染に対する免疫に不可欠な役割を果たしていることを発見した。トールは、抗菌ペプチドの合成を活性化することで機能する。植物では、1995年にイネのXA21、2000年にシロイヌナズナのFLS2が発見されている。
TLR4がリポポリサッカライド（LPS）を感知する受容体として機能していることは、Bruce A. Beutlerらによって発見された。彼らは、LPSに反応しないマウスに、TLR4の機能を失わせる突然変異があることを証明した。これにより、TLR4は、LPSを感知する受容体の重要な構成要素の一つであることが明らかになった。
質問と回答
Q: Toll様受容体（TLR）とは何ですか?
A: Toll様受容体（TLR）は自然免疫系と消化器系で機能するタンパク質です。
Q: TLRの構造は?
A: TLRは細胞膜を貫通するタンパク質で、細胞の外側から内側まで届きます。
Q: TLRはどのような分子を認識しますか?
A: TLRは微生物に由来する分子を認識します。
Q:微生物が皮膚や腸管粘膜などの物理的バリアを通り抜けるとどうなるのですか?
A:微生物が皮膚や腸管粘膜などの物理的バリアを通り抜けると、TLRによって認識され、TLRが免疫細胞反応を起こします。
Q: TLRシグナルの役割は何ですか?
A: TLRシグナルは炎症反応を制御する遺伝子の誘導や抑制を引き起こし、何千もの遺伝子がTLRシグナルによって活性化されます。
Q: Toll様受容体はどのように遺伝子調節に重要なのですか?
A: TLRは遺伝子調節の最も重要な手段の一つです。
Q: 適応免疫におけるToll様受容体の役割は何ですか?
A: Toll様受容体は樹状細胞に存在することで、自然免疫と適応免疫の間の重要なリンクであることが示されています。
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