1923年8月13日、ルール危機のさなか、彼は大連立政権の首相兼外相に任命された。シュトレーゼマンは首相として、危機の解決に大きく貢献した。いわゆる危機の年（1923年）には、ルールでの民衆の平和的抵抗を中止させ、力を示した。ドイツはストライキ中の労働者に賃金を支払えなくなったので、ますます紙幣を増刷し、ついにはハイパーインフレを引き起こした。現財務大臣のハンス・ルーサーは、新通貨レンテンマルクを導入してこの悲惨な過程を終わらせ、民主主義体制が緊急の問題を解決する意志と能力があることを国民に安心させたのである。
シュトレーゼマンが消極的抵抗に終止符を打ったのは、ヴェルサイユ条約の条件を誠実に履行することが、条約の厳しい規定から救われる唯一の方法であるという考えからであった。彼は、ほとんどすべてのドイツ人と同様、ヴェルサイユ条約は国家の名誉を汚す厄介な独裁条約だと考えていた。しかし、ドイツが賠償金の支払い能力を超えていることを証明するためには、条約の条件を満たすしかないと考えていた。彼はまた、ラインラントを取り戻したいと考えていた。1923年7月23日、彼は皇太子に宛てて次のような手紙を書いた。「ドイツ政治の最も重要な目的は、ドイツの領土を外国の占領から解放することである。まず、喉から手が出るほど欲しいものを取り除かなければならない」。
しかし、ビアホール一揆の犯人に毅然とした態度で対処することを拒否するなど、彼のいくつかの動きは、社会民主党を疎外することになった。彼らは連立政権から離脱し、1923年11月23日に連立政権の崩壊を招いた。シュトレーゼマンは、後継の中道派ウィルヘルム・マルクスの政権で外相として留まった。その後、中道右派から中道左派まで8つの政権を歴任し、生涯外相を務めた。
シュトレーゼマンは外相として数多くの功績を残した。彼の最初の功績は、1924年のドーズ・プランで、ドイツの賠償金総額の削減とライヒスバンクの再編成を行った。
チェンバレンがイギリス外務大臣に就任した後、彼はフランスとベルギーに対するイギリスの保証を望んでいた。アメリカがヴェルサイユ条約を批准しなかったため、英米の保証は崩壊していたからだ。シュトレーゼマンは後に、「チェンバレンは決して我々の友人ではなかった」と書いている。彼の最初の行動は、イギリス、フランス、ベルギーの三国同盟を通じて、ドイツに対抗する旧アントワネットを回復しようとすることであった。ドイツ外交は破滅的な状況に直面した」。シュトレーゼマンは、ドイツが西側の国境を保証するという考えを持ち、ベルギーとフランスに二度と侵攻しないことを誓い、さらにフランスから攻撃されたらドイツを助けに来るというイギリスの保証を得た。シュトレーゼマンが皇太子に「フランスとの軍事衝突の放棄は、フランスとの戦争の可能性がない限り、理論的な意義しかない」と書いたように、当時のドイツには攻撃できる立場にはなかったのである。シュトレーゼマンは、イギリス、フランス、イタリア、ベルギーとロカルノ条約を交渉した。交渉3日目、シュトレーゼマンはフランス外務大臣アリスティド・ブリアンにドイツの要求を説明した。ブリアンは「私の説明を聞いて、ソファから転げ落ちそうになった」とシュトレーゼマンは記録している。シュトレーゼマンは、ドイツだけが平和のために犠牲になってはならない、ヨーロッパ諸国はドイツに植民地を譲るべきである、軍縮管理委員会はドイツから去るべきである、英仏によるラインラントの占領を終わらせるべきである、イギリスとフランスはドイツと同様に軍縮を行うべきである、と述べている。この条約は、1925年10月、ロカルノで調印された。ドイツは、第一次世界大戦後の西側国境を初めて公式に認め、フランスとの平和を保証し、国際連盟への加盟と最後の連合軍占領軍のラインラントからの退去を約束したのである。ドイツの東側国境は、一般協定ではなく、フランスによってのみポーランドに保証された。
シュトレーゼマンは、ポーランドとの間で同様の条約を締結することには否定的だった。「東方のロカルノは存在しない」と彼は言った。さらに彼は、ヴェルサイユ条約の結果としてポーランドの支配下に置かれたドイツの東部領土を取り戻すための武力行使を排除することはなかった。その理由は、旧ドイツ領の少数ドイツ人に対する残虐行為が、ポーランド政府によって行われ、あるいは容認されていたからである（「ヘルマン・ラウシュニング」参照）。1928年12月15日にルガーノで開かれた国際連盟の会議で、シュトレーゼマンは、国際連盟によく知られていたこれらの犯罪のために、ポーランドに対する激しい非難を展開した。この演説の後、議長のフランス外相アリスティッド・ブリアンは、次のような言葉を残して会期を終了した。「国際連盟は、少数民族の権利の神聖な支持を決して崩してはならない」。
このベルサイユ列強との和解の後、シュトレーゼマンはソ連に対する疑念を払拭するために動いた。彼は、1925年6月、ニコライ・クレスティンスキーにこう言った（日記に記録されている）。「私は、ロシアとの条約締結の是非について否定的な答えを出したいので、他方面の政治状況が はっきりしない限り、ロシアとの条約締結には至らないと申し上げていたのです」。1926年4月に調印されたベルリン条約は、1922年のラパロ条約を再確認し、強化するものであった。1926年9月、ドイツは国際連盟に安全保障理事会の常任理事国として加盟することになった。これは、ドイツが急速に「普通の」国家になりつつあることを示すものであり、ベルリン条約におけるドイツの誠意がソ連に保証された。シュトレーゼマンは皇太子に宛てて、「今日ドイツ国民を悩ませているすべての問題は、国際連盟の前で巧みな演説をすることによって、同盟国にとって同じくらい厄介なものに変えることができるだろう」と書いている。ドイツは国際連盟の決議に対する拒否権を持つようになったため、ポーランドとの国境線の変更やオーストリアとの和平交渉において、他国から譲歩を得ることができるようになり、他国はドイツの票を必要としていたのである。ドイツは「ドイツ文化共同体全体のスポークスマン」として行動し、チェコスロバキアとポーランドの少数ドイツ人を刺激することができるようになったのである。
シュトレーゼマンは、これらの功績により、1926年にノーベル平和賞を共同受賞した。
1928年8月、ドイツはケロッグ・ブリアン協定に調印した。この協定は、国際紛争を暴力で解決することを放棄するものであった。シュトレーゼマンはこの協定を提案しなかったが、ドイツがこの協定に署名したことで、多くの人々がワイマール・ドイツは理性的に対応できるドイツであると確信した。この新しい見識は、1929年2月のヤングプランに活かされ、ドイツの賠償金支払いのさらなる削減をもたらした。
シュトレーゼマンの成功は、親しみやすい人柄と変化を恐れない姿勢に負うところが大きい。彼は、影響力のある多くの外国人と個人的に親交があった。最も有名なのはブリアンであり、平和賞を共に受賞した。
しかし、シュトレーゼマンは、決して親フランス派ではなかった。彼の関心は、ヴェルサイユ条約による英仏への賠償金支払いという重荷から、いかにドイツを解放するかということであった。そのための戦略は、アメリカとの経済同盟であった。アメリカはドイツにとって食料と原材料の主要供給国であり、ドイツの最大の製造品輸出市場の一つであった。ドイツの経済復興は米国の利益となり、米国はドイツが賠償金の負担から逃れることを支援する動機となった。ドーズ・アンド・ヤング・プランは、このような戦略の結果であった。シュトレーゼマンは、1921年から28年まで商務長官、1929年から大統領となったハーバート・フーヴァーと親密な関係にあった。この戦略は、シュトレーゼマンの死後、世界恐慌によって頓挫するまでは、驚くほどうまくいっていた。
外務省時代、シュトレーゼマンは、当初は拒否していた共和制を次第に受け入れるようになった。1920年代半ばには、弱体化した民主主義秩序の（一時的な）強化に大きく貢献したシュトレーゼマンは、「理性的共和主義者」（Vernunftrepublikaner）と見なされるようになった。保守派の反対派は、彼が共和制を支持し、西側諸国の要求をあまりにも快く受け入れているとして批判した。マティアス・エルツベルガーらと共に、彼はErfüllungspolitiker（「成就の政治家」）と呼ばれ、攻撃されることになった。
1925年、彼が初めてフランスとの協定を提案したとき、その目的は「東方における平和的な国境変更を確保するための自由な手を得て、［...］東方のドイツ領を後に編入することに集中する」ことだと明言した。同年、ポーランドが政治的・経済的危機に陥っていたとき、シュトレーゼマンは同国に対して貿易戦争を開始した。シュトレーゼマンは、ポーランド危機が深刻化すれば、ドイツは第一次世界大戦後にポーランドに割譲された領土を取り戻すことができると考え、そこでドイツがより大きな市場を獲得することを望んだ。そのため、シュトレーゼマンはポーランド経済を「早急に」安定化させるような国際協力には一切応じようとしなかった。イギリスの提案に対して、シュトレーゼマンはロンドンのドイツ大使に宛てて、「ポーランドの最終的かつ持続的な再資本化は、わが国の希望に沿った国境線の解決に向けて国が熟し、わが国の立場が十分に強くなるまで延期しなければならない」と書き送った。シュトレーゼマンの書簡によれば、「（ポーランドの）経済的・財政的苦境が極限状態に達し、ポーランドの政治家全体が無力な状態に陥るまで」和解すべきではないということであった。
シュトレーゼマンは1929年10月、脳卒中で51歳の生涯を閉じた。 彼の巨大な墓はベルリンのルイゼンシュタット墓地、クロイツベルクのスュードシュテルンにあり、ドイツの彫刻家フーゴー・レデラーの作品がある。シュトレーゼマンの突然の早すぎる死、そして1932年に「現実的な穏健派」であるフランスのアリスティッド・ブリアンが亡くなり、1934年にはブリアンの後継者ルイ・バルトゥが暗殺され、ヨーロッパの政治に空白が生じ、第二次世界大戦への坂道をさらに傾斜させることになったのだ。
グスタフとケーテの間には、ヴォルフガングとヨアヒム・シュトレーゼマンという二人の息子がいた。
