グリニャール反応とは 定義・機構・試薬の性質と有機合成への応用

反応機構

グリニャール試薬のカルボニルへの添加は、典型的には６員環遷移状態を経て進行します。

しかし、立体ヒンダードグリニャール試薬では、一電子移動によって反応が進行することがあります。

グリニャール反応は、水が存在する場合には動作しません;水は、試薬を急速に分解する原因となります。そのため、ほとんどのグリニャール反応は無水ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン(THF)などの溶媒中で行われますが、これらの溶媒中の酸素がマグネシウム試薬を安定化させるためです。試薬はまた、大気中に存在する酸素と反応することがあります。これは、炭素塩基とハロゲン化マグネシウム基の間に酸素原子を挿入します。通常、この副反応は、揮発性溶媒の蒸気が反応混合物の上の空気を変位させることによって制限されてもよい。しかし、化学者は、窒素またはアルゴン雰囲気中で反応を行うことができる。小規模な反応では、溶媒蒸気はマグネシウムを酸素から保護するのに十分な空間を持たない。

グリニャール試薬の作成

グリニャール試薬は、金属マグネシウム上のアルキルまたはアリールハライドの作用によって形成される。反応は、有機ハロゲン化物をエーテル中のマグネシウムの懸濁液に添加することにより行われ、有機マグネシウム化合物の安定化に必要な配位子を提供する。代表的な溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフランである。水やアルコールなどの酸素やプロトン性溶媒はグリニャール試薬との相性が悪い。反応は単電子移動を介して進行します。

Ｒ-Ｘ＋Ｍｇ→Ｒ-Ｘ--＋Ｍｇ^{-＋の場合}

Ｒ-Ｘ--→Ｒ-＋Ｘ^-

X- + Mg-+ → XMg^-

R- + XMg- → RMgX

グリニャール反応はゆっくりと始まることが多い。まず、反応性マグネシウムが有機試薬にさらされる誘導期間があります。この誘導期間の後、反応は非常に発熱性になります。アルキル、アリール臭化物、ヨウ化物が一般的な基質である。塩化物も使用されますが、フッ化物は、Riekeマグネシウムのような特別に活性化されたマグネシウムを除いて、一般的に反応性がありません。

塩化メチルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウム、臭化アリルマグネシウムのような多くのグリニャール試薬は、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル溶液で市販されている。

シュレンク平衡を使用して、グリニャール試薬は、様々な量のジオガノマグネシウム化合物（R =有機基、X =ハロゲン化物）を形成する。

2 RMgX _R2Mg + MgX₂

イニシエーション

グリニャール反応を開始するのに時間がかかる多くの方法が開発されてきた。これらの方法は、マグネシウムを覆っているMgOの層を弱めます。マグネシウムを有機ハロゲン化物にさらすことで、グリニャール試薬を作る反応を開始します。

機械的な方法としては、Mg 片を原位置で破砕する方法、急速に撹拌する方法、懸濁液を超音波（超音波）で 撹拌する方法などがある。活性化剤としては、ヨウ素、ヨウ化メチル、1,2-ジブロモエタンが一般的に用いら れている。1,2-ジブロモエタンは、エチレンの気泡を観察することで作用が確認できるため、化学者が使用します。また、副生成物は無害です。

Mg + BrC₂H₄Br → _C2H₄ + MgBr₂

これらの活性化剤によって消費されるＭｇの量は、通常、取るに足らない量である。

少量の塩化水銀を加えると、金属の表面がアマルガム化し、反応するようになります。

工業生産

グリニャール試薬は、その場で使用するために、または販売のために産業界で生産されます。ベンチスケールの場合と同様に、主な問題は、開始剤の問題です。前のバッチのグリニャール試薬の一部を開始剤として使用することがよくあります。グリニャール反応は発熱性があり、実験室から生産工場にスケールアップする際には、この発熱性を考慮しなければなりません。

グリニャール試薬の反応

カルボニル化合物との反応

グリニャール試薬は、様々なカルボニル誘導体と反応します。

最も一般的な用途は、本実施例のようなアルデヒドおよびケトンのアルキル化である。

アセタール機能（マスクされたカルボニル）は反応しないことに注意してください。

このような反応は、通常、水性（水性）の酸性ワークアップを伴いますが、反応スキームにはほとんど示されていません。グリニャール試薬がプロキラルアルデヒドやケトンに添加されている場合、フェルキンアンモデルやクラムの法則は、通常、どちらの立体異性体が形成されるかを予測することができます。

他の求電子剤との反応

さらに、グリニャール試薬は、電気泳動剤と反応する。

他の例としては、サリチルアルデヒド（上記には示していない）を作ることが挙げられる。まず、ブロモエタンをエーテル中のＭｇと反応させる。第２に、ＴＨＦ中のフェノールをＡｒ-ＯＭｇＢｒに変換し、第３に、パラホルムアルデヒド粉末およびトリエチルアミンの存在下でベンゼンを添加する。第四に、混合物を蒸留して溶媒を除去する。次に、１０％ＨＣｌを添加する。すべてが非常に乾燥しており、不活性条件下であれば、サリチルアルデヒドは主要な生成物となります。この反応は、ブロモエタンの代わりにヨードエタンでも動作します。

B、Si、P、Snへの結合の形成

グリニャール試薬は、炭素-ヘテロ原子結合を形成するのに非常に有用である。

炭素-炭素結合反応

グリニャール試薬もカップリング反応に関与することができる。例えば、ノニルマグネシウムブロミドは、以下に示すように、エステルを加水分解するためにＮａＯＨでワークアップした後、トリス(アセチルアセトナート)鉄(III)、しばしばＦｅ(acac)₃として象徴される存在下で、ｐ-クロロ安息香酸メチルと反応して、ｐ-ノニル安息香酸を与える。Fe(acac)_{3がなければ、}グリニャール試薬はハロゲン化アリールの上にエステル基を攻撃します。

また、ハロゲン化アリールとアリールグリニャールのカップリングには、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の塩化ニッケルも有効な触媒である。さらに、アルキルハライドのカップリングのための有効な触媒は、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）と塩化銅（ＩＩＩ）（ＣｕＣｌ_２）をＴＨＦ中で混合することによって調製される四塩化二リチウム（Ｌｉ_２ＣｕＣｌ_４）である。熊田-コルリウカップリングは、[置換]スチレンへのアクセスを与える。

酸化

グリニャール試薬の酸素との酸化は、ラジカル中間体を介してマグネシウムのヒドロペルオキシドに行われます。この複合体の加水分解はヒドロペルオキシドを生成し、グリニャール試薬の当量を加えて還元するとアルコールを生成します。

グリニャールをアルケンの存在下で酸素と反応させるとエチレン拡張アルコールができます。これらは、より大きな化合物の合成に有用である。この修飾には、アリールまたはビニルグリニャール試薬が必要です。グリニャールとアルケンだけを添加しても反応は起こらず、酸素の存在が不可欠であることを示している。唯一の欠点は、反応に少なくとも2つのグリニャール試薬が必要なことです。これは、n-ブチルマグネシウム臭化物などの安価な還元グリニャール試薬と二重グリニャールシステムを使用して対処することができます。

求核性脂肪族置換

グリニャール試薬は、工業的なナプロキセン製造の重要なステップにおいて、例えばアルキルハライドでの求核性脂肪族置換における求核剤である。

消去又は全社

Boordオレフィン合成において、特定のβ-ハロエーテルへのマグネシウムの添加は、アルケンへの消去反応をもたらす。この反応は、グリニャール反応の有用性を制限することができる。

グリニャール劣化

一時期グリニャール分解は、ヘテロアリール臭化物HetBrから形成されたグリニャールRMgBrが水と反応してHet-H（臭素が水素原子に置換されている）とMgBrOHになるという構造同定（解明）のためのツールとして用いられていました。この加水分解法により、有機化合物中のハロゲン原子の数を測定することができます。現代では、特定のトリアシルグリセロールの化学分析にグリニャール分解法が用いられています。

産業用

グリニャール反応の例は、タモキシフェンの工業的生産における重要なステップである。タモキシフェンは、現在、女性のエストロゲン受容体陽性乳癌の治療に使用されている）。

ギャラリー

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